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牛仔娱乐游戏中心·非小细胞肺癌疫苗:一种针对于晚期非小细胞肺癌患者的治疗型疫苗

时间:2019-12-27 12:13:32

作者:匿名点击: 2702

牛仔娱乐游戏中心·非小细胞肺癌疫苗:一种针对于晚期非小细胞肺癌患者的治疗型疫苗

牛仔娱乐游戏中心,肺癌是全球发病率和死亡率最高的常见致命疾病。肿瘤细胞的表皮生长因子受体过表达与不受控制的增殖,血管生成,抗凋亡信号,转移和侵袭性有关。 非小细胞肺癌疫苗预计会诱导产生抗egf的抗体,从而降低egf的水平。

非小细胞肺癌疫苗在晚期非小细胞肺癌(nsclc)患者中证明是安全的和免疫原性的。疗效研究是一项开放标签,多中心的iii期临床试验,共纳入了405例晚期非小细胞肺癌患者。已完成4-6周期化疗(ctp)的已被证实iiib / iv期非小细胞肺癌患者随机接受非小细胞肺癌疫苗或最佳支持治疗。 cimavax-egf在接受至少四次剂量的患者中总体生存率显着提高。基线水平,高egf浓度是疫苗活性的良好预测生物标志物,也是未治疗群体的不良预后生物标志物。一线ctp后cd8 + cd28-细胞,cd4细胞和cd4 / cd8的比例也与cimavax-egf临床益处相关。完成第三期临床试验后,进行了期临床试验,疫苗在初级保健单位中进行,结果证实疫苗具有更好的耐受和治疗依从性,确认安全性。目前正在进行一些临床试验来验证egf作为非小细胞肺癌疫苗功效的预测生物标志物。

【cimavax egf的药品成分】:cimavax egf是一种澄清透明的液体。当与montanide isa51 vg混合的时候会变成白色的乳液。

【每一小瓶疫苗制剂包含】:conjugated regf-rp64k excipients csp.

【每一小瓶辅料包含】:montanide isa 51 vg

【适应症】:早期、中期、晚期(iiib 和 iv)非小细胞肺癌。

【原理】:非小细胞肺癌疫苗是一种由人类重组表皮生长因子和载体蛋白p64k结合而成的疫苗。人类重组表皮生长因子是从酵母(酿酒酵母)中获得的,它是一种分子量为6054kda的多肽分子。蛋白质p64k是脑膜炎双球菌的膜蛋白,它通过重组大肠杆菌的方式获得。这种蛋白质是一个载体,它可以增加化学的偶联物的免疫能力。辅料是montanide isa 51 vg。它是一种供人使用的辅助试剂。它可以直接与水混合产生稳定的乳液,并且不含毒性。两种纯化的原料通过戊二醛试剂化学结合。然后,这种化学的偶联物经过超滤进行纯化。在注射的时候,非小细胞肺癌疫苗需要使用montanide isa 51进行乳化。

【使用】:在使用药品之前,一定要先确保药品处于有效期内,并且一直储存在2-8摄氏度的环境里。

用无菌注射器抽吸瓶内的混合液,将两部分药剂充分混合,直至变成乳液状态(重复抽吸6-10次即可)。

诱导期:一个疗程是14天。

巩固期:一个疗程是28天(疫苗必须实行肌肉注射,包括三角肌和臀肌)。

【使用注意事项】:

为应对可能出现的过敏反应,接种时必须具备必要的医疗保障。注射前必须确保两药液充分混合,即处于乳液状态。

【禁忌】:对该疫苗一些活性成分或辅料过敏者慎用。

对cimavax egf过敏的患者应立即停止使用。

在患有导致发烧的严重疾病时禁止使用,轻微感染(如上呼吸道感染)或轻度发热不属于禁忌症。孕妇或哺乳期妇女不能接种该疫苗。

【可能出现最频繁的不良反应有】:

局部:注射部位产生红斑或肿痛。

全身性:脸红,抽筋,厌食,畏寒,头痛,恶心,呕吐,发烧,呼吸困难,潮热,高血压或低血压。

egf /表皮生长因子受体(egfr)系统和非小细胞肺癌疫苗cimavax-egf作用机制

致癌突变已成为几种癌症分子治疗的关键治疗靶点。已证实的癌基因egfr是一种170 kda跨膜糖蛋白,细胞膜内部分与特殊的酪氨酸激酶活性相关,在癌细胞中过度表达改变调控细胞周期(日益扩散),阻止细胞凋亡,促进血管生成,与肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。因此,egfr及其下游介质已被确定为重要的治疗靶点。

吉非替尼(iressa™),厄洛替尼(tarceva tm)和阿伐他汀(tykerb™)是已被批准的酪氨酸激酶抑制剂(tki),在一部分nsclc患者中是有效的,其肿瘤在激酶结构域内具有刺激性突变egfr。 egfr-tkis是egfr突变nsclc患者的一线治疗的最佳选择。在预处理的nsclc中,如存在egfr突变,egfr-tkis比常规细胞毒性疗法更有效。 egfr具有七种已知配体,其中egf是最关键之一。

cimavax-egf的作用机理在于形成抗egf的抗体,破坏对自身蛋白的耐受性。

图1. cimavax-egf组成。 cimavax-egf治疗性疫苗由egf与源自脑膜炎奈瑟氏球菌的p64k蛋白质的化学结合物组成。

cimavax-egf疫苗通过靶向免疫系统发挥其抗癌活性,诱导血清中产生抗egf抗体,使循环egf降低。这反过来显着降低了剩余的egf与癌细胞表面的受体(egfr)结合的可能性。该疫苗在5000多名晚期nsclc患者中证明是安全的和免疫原性的。

表1. cimavax-egf治疗晚期nsclc患者(iii期临床试验)。

cimavax-egf被批准为iiib / iv期nsclc患者的一线化疗后的主要治疗方式。

迄今已完成两项随机研究。 ii期临床试验包括80例晚期nsclc患者:40例接种疫苗,40例接受支持治疗。患者在完成一线ctp后加入临床试验,无论客观反应如何。 cimavax-egf无毒,诱导产生抗egf抗体。接种的受试者呈现出更好的生存趋势,这在样本量方面没有统计学意义(25)。

功效研究包括开放标签,多中心iii期临床试验,在21个研究点招募了405名晚期nsclc患者。经证实的iiib / iv期nsclc患者接受4-6周期的铂类ctp随机分配到疫苗组[cimavax-egf加最佳支持治疗(bsc)]或单独使用最佳支持治疗。主要终点是总生存期,而次要终点是血清egf浓度,免疫原性和安全性的评估。所有肺癌患者完成一线化疗,达到治疗目的,部分或完全反应,稳定疾病。大多数受试者接受顺铂/卡铂与长春花碱,依托泊苷或紫杉醇的组合。随机分配到疫苗组和最佳支持治疗组(2:1),鉴于ii期研究中显示的生存优势的初步证据。疫苗计划包括四次剂量(诱导阶段),然后每月接受维持期治疗,直到患者病情恶化或出现无法控制的毒性反应。

本研究在国家临床试验公共登记处登记(http://www.who.int/ictrp/network/rpcec/en,rpcec00000161)。

在第三期研究中共纳入了270例接种疫苗和135例对照。根据最重要的预后变量,两组平衡良好。大多数患者是男性,现在或过去的吸烟者,其ecog表现状态为1.最普遍的组织病理是鳞状细胞癌,并且在一线化疗之后病情稳定。疫苗接种安全,最常见的不良反应是轻度或中度注射部位事件,发烧,头痛,发冷,呕吐和全身不适。cimavax-egf显着增加了总生存期。 接种疫苗的mst为10.83个月,未接种疫苗则为8.86个月。在iii期试验中,接种疫苗的受试者的5年生存率为14.4%,对照组为7.9%。那些完成接种诱导的患者中的优势更大。

非小细胞肺癌疫苗免疫原性和预测生物标志物的功能

在用cimavax-egf治疗的患者中表现出免疫应答的特点。 由cimavax-egf诱导的抗egf抗体抑制egf-egfr结合并消除egfr激活。 免疫激活后,循环egf降低,与抗体反应呈负相关。 抗体反应也与生存获益相关,因为显示较高抗体滴度的患者表现出更好的生存。

图2. cimavax-egf作用机制。 由cimavax-egf诱导的抗egf抗体抑制egf表皮生长因子受体(egfr)结合并消除egfr激活。

在iii期试验中,大部分患者(78.8%)符合良好抗体反应(gar)条件(抗egf抗体滴度≥1:4,000血清稀释度)。 gar条件与先前研究和ii期试验中存活时间延长有关。

评估抗egf抗体的功能。 来自接种疫苗的患者的血清,抑制egf与其受体之间的结合。 分别接种5和12个月后,中位结合抑制能力分别为20%和40%。 此外,免疫后血清会消除egfr磷酸化。 5和12个月后,中位磷酸化抑制分别为65和85%(24)。

评估了19例长期(2年以上)nsclc幸存者定期用cimavax-eg治疗的免疫反应(29)。以前的研究表明,反复接种疫苗的患者的抗egf抗体滴度增加,直至达到平台期。在长期接种疫苗的患者中,抗egf抗体应答仍然很高,达到1:10,000。持续的疫苗接种导致血清egf水平的降低。所有继续接种疫苗的患者的egf浓度降低到不可检测的值。

总之,用cimavax-egf延长疫苗接种诱导高抗egf抗体,能够将血清egf维持在不可检测的水平。长时间接种疫苗时毒性并不加剧。长期的“egf缺乏”对正常组织没有造成有害影响。以前,已经公布了缺乏egf可以延缓胎儿组织的发育,但对健康成人组织没有损伤。

综上所述,iii期试验表明,患者血清中的egf水平可能同时是预后不良的生物标志物,也是cimavax-egf益处的预测因子。

联合化疗和非小细胞肺癌疫苗

cimavax-egf通常在患者完成一线ctp后进行。然而,鉴于疫苗需要时间才能引起反应,所以在疾病进程早些时候开始接种疫苗很重要。在这个意义上,cimavax-egf可以同时联合化疗,甚至在化疗之前使用。此外,ctp和癌症疫苗可以通过不同的机制抑制肿瘤。奥沙利铂和顺铂可以通过诱导免疫原性细胞死亡来刺激抗肿瘤反应。新抗原的释放可以激活树突细胞,而细胞毒素又激活细胞毒性淋巴细胞。

非小细胞肺癌疫苗在初级保健单位和未来展望

完成第三阶段后,启动了第iv期试验,在共45个初级单位和24个中级单位(综合诊所)参加了在3年内招收了1000多名患者的研究。本研究在国家临床试验公共注册处登记(http://www.who.int/ictrp/network/rpcec/en,试用版号rpcec00000181)。在综合诊所评估疫苗是否具有更好的耐受和治疗依从性,确认安全性。最常报告的不良事件是注射部位疼痛,发热,头痛,发冷,恶心和呼吸困难。

接受至少一次疫苗的患者的总生存期为13.9个月(平均)和7.0个月(中位数)。 12个月和24个月的存活率分别为18.8%,34.8%。另一方面,至少接受诱导剂量的患者的总生存期为16.93个月(平均)和9.9个月(中位数)。 12个月和24个月的存活率分别为44.1%和23.3%。

总之,cimavax-egf治疗晚期nsclc患者中是安全的。安全性与先前在对照研究中描述的一致。 cimavax-egf在生存方面也显示出优势,主要是在完成四次疫苗剂量的受试者中。使用cimavax-egf进行治疗,可以使生活治疗改善,这对于情绪功能和疲劳症状具有重要意义。在接种期间使用药物控制疼痛是稳定的。

据美国布法罗罗斯威尔派克肿瘤研究所官方公布,他们已经在2017年1月正式开始对古巴非小细胞肺癌疫苗的 i/ii期临床试验(nct02955290)。他们也是美国唯一一家能提供这项突破性治疗的机构。

非小细胞肺癌疫苗适合患者

1、非小细胞肺癌iiib-iv期患者。

2、肺癌患者有远处器官转移,不适用于该疫苗。

3、其他癌症患者暂时不适用。

4、疫苗在化疗和放疗完成后使用效果最好,可以配合化疗和放疗。

5、患者必须完成了化疗治疗,该疫苗是辅助治疗方法,不能替代放化疗。

6、患者没有脑转移病灶等。

如何获得非小细胞肺癌疫苗

据全球肿瘤医生网报道,目前,肺癌疫苗已经在古巴秘鲁等地批准临床使用应用多年,当地居民免费接受治疗。这种最新型的肺癌疫苗未在国内上市,全球肿瘤医生网已经与古巴分子免疫中心建立联系,可协助肺癌患者接受治疗或协助患者家属前往古巴将疫苗带回国内,流程如下:

1、患者提交病历资料并缴纳服务费用;

2、全球肿瘤医生网整理翻译病历资料,递交至古巴普巴德拉国际医疗中心,请专家评估,一周左右得到专家回复;

3、适合治疗的患者,由古巴医疗中心出具邀请函,全球肿瘤医生网协助患者家属或本人办理签证,预约就医时间,预订机票酒店;

4、飞往古巴购买疫苗,全球肿瘤医生网全程协助;

5、治疗分为诱导期和巩固期,患者可以选择亲自前往古巴接受治疗,也可以选择亲属前往将疫苗带回国内治疗......

申请电话:全球肿瘤医生网

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